[ FDA甚至明确建议，医务工作者对于膀胱癌患者不处方或谨慎处方吡格列酮]

一纸突然发出的90亿美元天价罚单，不仅将日本最大药商武田制药的糖尿病治疗药物艾可拓（Actos，化学通用名：吡格列酮）拖入了安全质疑的巨大漩涡，更将其代表的吡格列酮类药物和背后的几十家制药公司，推向了随时可能被“喊停”的窘境。

被罚的“独苗”

这一次，吡格列酮真正站到了悬崖边上。

8日晚间，因被指控隐瞒旗下艾可拓相关致癌风险，美国联邦法院陪审团对武田制药做出60亿美元判罚——作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份同时被处以30亿美元罚金。

这一合计对单个药物做出的90亿美元天价罚单，也因此成为全球制药史上最大的一笔罚金。

吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，也是目前该类药物唯一临床使用的品种。

公开资料显示，作为吡格列酮的原研制方，武田制药的艾可拓于1999年和2000年先后在美国和欧洲获准上市，并在2004年获得当时的中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准进入中国市场。

作为武田制药在糖尿病治疗领域的口服用药，艾可拓在多个国家采取了与其他跨国制药公司联合推广的模式，使其迅速占领市场——在与美国礼来的合作之前，武田制药曾与全球最大制药公司美国辉瑞就这一产品展开了长达数年的合作。

而借助这种快速起效的模式，仅2005~2007年3年间，艾可拓的全球销售额持续激增，分别达到22.97亿美元、33.29亿美元和43.33亿美元。

类似的方式也在中国市场被复制。2009年12月，武田制药与辉瑞达成联合推广艾可拓协议，两家公司合作开发中国市场。南方所数据显示，艾可拓国内市场份额随之迅猛上升，从2010年的11.36%上升至2011年的20.08%；2012年继续上升至26.57%。

但是，在迎来业绩增长的同时，艾可拓不得不面临从上市伊始就紧紧围绕它的安全质疑。

早在2007年，因为违规隐瞒可能引发心脏疾病风险，艾可拓被强制要求在其包装上标注黑框警示，以加强对消费者的警示；2011年，有美国诉讼公司起诉武田制药及礼来两家制药公司，指控其没有警告消费者吡格列酮会增加患膀胱癌的风险。

“吡格列酮当年批准上市的时候就有可能导致膀胱癌的指向，但美国食品和药物管理局（FDA）认为，这种证据并不充分，和它带来的效益相比，风险在可控范围。”昨日，卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实向《第一财经日报》记者介绍说。

2011年6月15日，FDA发表声明，告知公众服用吡格列酮1年以上可能与膀胱癌风险增大有关——这一警告信息被要求添加至含有吡格列酮成分药品的标签中，上述药品的患者用药指南也会进行相应修改。

“2011年，根据FDA公告和临床监测，国家药监局正式发布了关于吡格列酮可能引起膀胱癌的风险通知，吡格列酮安全性监测和评估工作也同时展开。”孙忠实告诉本报。

FDA甚至明确建议，医务工作者对于膀胱癌患者不处方或谨慎处方吡格列酮。

“武田制药和礼来没有在中国开展过艾可拓的合作，应该说8日晚间的判罚对中国市场没有任何影响。”昨日，礼来中国公关部就此事接受《第一财经日报》采访时表示。

而事件发生后，武田制药在其官网上回应这一事件时表示，对这一判决表示尊重但持保留意见，并计划通过各种可能的合法途径来尽力改变这一判决，包括进行审判后的动议和提出上诉。

武田制药同时强调，目前没有充分证据表明艾可拓与所报道的膀胱癌之间直接相关。

“退市”风险

然而，90亿美元的巨额罚单，并不能让这件事归于平静。

“吡格列酮是目前临床上唯一使用的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，如果FDA下一步限制使用或停用，就意味着这一类别的药全军覆没。”孙忠实向《第一财经日报》表示。

这种可能性并非没有。此前，由于证据显示服用吡格列酮与膀胱癌风险增大有关，包括法国、印度、德国、澳大利亚、日本等国均对艾可拓代表的吡格列酮类药物实行禁售管制。

来自国家食药监总局数据显示，在吡格列酮爆出安全问题的2011年，国家药品不良反应监测中心数据库中，截至2011年8月底，吡格列酮病例报告573例，不良反应表现共计720例次，但未见膀胱癌病例报告。

而噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂中，英国葛兰素史克（GSK）旗下明星药物“文迪雅”的例子是最著名的前车之鉴。

2010年，FDA对文迪雅给出“停止销售”建议。两位FDA官员格雷厄姆和吉尔佩林向FDA递交报告建议，“必须从市场撤出文迪雅”。报告指出，用于治疗糖尿病的药物文迪雅，会引起心肌梗死和心力衰竭。

早在2007年，FDA就曾对文迪雅提出黑框警告并严格限制其适应证——“黑框”是FDA在处方药标识中最严重的一种警告，使用黑框也意味着禁止直接对消费者进行广告宣传。2009年，文迪雅全球销售12亿美元，而2006年全球销售额为30亿美元，成为GSK下跌幅度最大的药品之一。

“文迪雅在全球使用量都很大，在中国更是被临床赞誉有加，但限制使用后成为糖尿病二三线用药，虽然还能用，但医生出于风险考虑很少使用了。”孙忠实告诉记者。

文迪雅事件后，作为该类别药物中仅存的药物，艾可拓享受了相当一段时间的市场独占期，也正是因为这一市场空缺，几十家国内企业纷纷开始了对吡格列酮的仿制生产。

公开数据显示：在全球药品市场中，糖尿病药物销售排前4位，预计其未来将以10%～15%的速度增长。而中国的糖尿病患者约占世界患者总数的六分之一，保守估计，中国糖尿病用药临床终端规模超出150亿元市场规模。鉴于此，跨国制药公司都将糖尿病药物市场作为重点领域进行药品开发，在中国畅销的50种糖尿病药品中，有40种为外资企业生产。

来自国家食药监总局数据库的信息显示，目前全国共有37个吡格列酮制剂的生产批文，包括上海凯宝[0.22% 资金 研报]（300039.SZ）、康芝药业[1.52% 资金 研报]（300086.SZ）、康恩贝[2.77% 资金 研报]（600572.SH）等多家上市公司。

“如果吡格列酮真的退市，那么糖尿病药物市场将重新洗牌。”中投顾问医药行业研究员郭凡礼表示，如果当真面临退市，国内30家相关制药公司将直接受到冲击。

但也有市场人士分析指出，由于在糖尿病主流治疗方式中，这一类别药物并不占据太大份额，所以尽管经历系列的安全事件风波，但对相关企业的影响不会很大。

“吡格列酮的产品我们之前已经转让出去了，这部分产品的份额比较小。”昨日，吡格列酮仿制药生产方江苏恒瑞董秘戴洪斌告诉《第一财经日报》。

此前吡格列酮份额占比较大的华东医药[1.89% 资金 研报]，在2011年该产品的销售贡献也仅占公司整体销售额的3.26%。

在美国判罚之后，国家食药监总局会否根据这一情况在国内调整吡格列酮安全级别，增加限售或禁售，截至本报发稿时，国家食药监总局并未对这一问题向本报做出回应。